L'interazione tra infiammazione, esosomi e dinamica del Ca2+ nella cardiomiopatia diabetica

Diabetologia cardiovascolare volume 22, numero articolo: 37 (2023) Citare questo articolo

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Il diabete mellito è uno dei principali fattori di rischio per le complicanze cardiovascolari ed è collegato ad elevata morbilità e mortalità. La cardiomiopatia diabetica (DCM) si manifesta spesso con ridotta contrattilità cardiaca, fibrosi miocardica, disfunzione diastolica e insufficienza cardiaca cronica. L’infiammazione, i cambiamenti nella gestione del calcio (Ca2+) e la perdita di cardiomiociti sono spesso implicati nello sviluppo e nella progressione della DCM. Sebbene l’esistenza della DCM sia stata accertata quasi quattro decenni fa, gli esatti meccanismi alla base della patofisiologia di questa malattia sono in continua evoluzione. Inoltre, la complessa fisiopatologia della DCM è collegata agli esosomi, che recentemente hanno dimostrato di facilitare la comunicazione intercellulare (da cellula a cellula) attraverso biomolecole come micro RNA (miRNA), proteine, enzimi, recettori sulla superficie cellulare, fattori di crescita, citochine, e lipidi. La risposta infiammatoria e la segnalazione del Ca2+ sono correlate ed è noto che la DCM influisce negativamente su molte di queste molecole di segnalazione sia qualitativamente che/quantitativamente. In questa revisione della letteratura, abbiamo dimostrato che i regolatori del Ca2+ sono strettamente controllati a diversi livelli molecolari e cellulari durante vari processi biologici nel cuore. È stato dimostrato che i mediatori infiammatori, i miRNA e gli esosomi interagiscono con questi regolatori, tuttavia il modo in cui questi mediatori sono collegati alla gestione del Ca2+ durante la patogenesi del DCM rimane sfuggente. Pertanto, sono necessarie ulteriori indagini per comprendere i meccanismi per ripristinare l’omeostasi e la funzione cardiaca del Ca2+ e per fungere da potenziali bersagli terapeutici nel trattamento della DCM.

La cardiomiopatia diabetica (DCM) è una delle conseguenze allo stadio terminale della mortalità e della morbilità nei pazienti con diabete mellito. Il diabete stimola l’infiammazione cronica, altera l’omeostasi del Ca2+, attiva la trasformazione dei fibroblasti cardiaci in miofibroblasti portando a disfunzione ventricolare sinistra e peggiorando i risultati clinici [1, 2]. La funzione cardiaca dipende in parte dalle contrazioni ritmiche del muscolo cardiaco, che attraversa incessantemente cicli di contrazione e rilassamento. Poiché la contrattilità cardiaca è regolata dalle concentrazioni di calcio intracellulare [Ca2+]i, che cambia anche durante i cicli di contrazione/rilassamento (sistolico e diastolico), i regolatori di [Ca2+]i sono i principali determinanti della funzione cardiaca. Nel miocita ventricolare, il Ca2+ si muove attorno al reticolo sarcoplasmatico, alla membrana mitocondriale e al sarcolemma attraverso diversi canali ionici e trasportatori ionici (Fig. 1). Durante l’accoppiamento eccitazione-contrazione (EC) del miocardio, il Ca2+ extracellulare si sposta nel cardiomiocita attraverso i canali Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo L (LTCC) e lo scambiatore inverso sodio-calcio (Na+/Ca2+) [3, 4]. Questo afflusso di Ca2+ funge da trigger e induce il rilascio di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico (deposito intracellulare di Ca2+), attraverso i recettori della rianodina (RyR2), un processo noto come rilascio di calcio indotto dal calcio (CICR) [5, 6]. Questa improvvisa disponibilità di Ca2+ libero citosolico in grandi quantità determina il legame simultaneo del Ca2+ a più molecole cardiache di troponina C, che fa parte del complesso della troponina attaccato al filamento sottile che regola il legame del filamento della catena pesante della miosina (MHC) all'actina nel filamento sottile. filamento. Quando il Ca2+ si lega alla troponina C, si verifica l'attivazione dei miofilamenti che alla fine portano alla contrazione. La concentrazione di Ca2+ citosolico deve diminuire prima che si verifichi il rilassamento e il riempimento diastolico. Pertanto, non appena il Ca2+ citosolico si dissocia dalla troponina C, il Ca2+ viene eliminato dal citosol portando alla cessazione della contrazione. Quattro diversi trasportatori rimuovono il Ca2+ dal citosol: (i) la Ca2+-ATPasi del reticolo sarcoplasmatico (SERCA2a), (ii) lo scambiatore Na+/Ca2+ sarcolemmiale, (iii) la membrana sarcolemmiale/plasmatica Ca2+-ATPasi e (iv) l'uniportatore mitocondriale del Ca2+. (MCU).