Progressi nella scoperta di farmaci covalenti

Nature Reviews Drug Discovery volume 21, pagine 881–898 (2022)Citare questo articolo

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I farmaci covalenti sono usati per trattare le malattie da più di un secolo, ma più recentemente sono emersi strumenti che facilitano la progettazione razionale dei farmaci covalenti. L'aggiunta mirata di gruppi funzionali reattivi ai ligandi esistenti può consentire un'inibizione potente e selettiva delle proteine ​​bersaglio, come dimostrato dal recettore covalente del fattore di crescita epidermico (EGFR) e dagli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) usati per trattare vari tumori. Inoltre, l’identificazione di ligandi covalenti attraverso approcci “elettrofili-first” ha portato anche alla scoperta di farmaci covalenti, come gli inibitori covalenti per KRAS (G12C) e la proteasi principale SARS-CoV-2. In particolare, la scoperta degli inibitori del KRAS(G12C) convalida l'uso di tecnologie di screening covalente, diventate più potenti e diffuse negli ultimi dieci anni. Sono emerse piattaforme di chemioproteomica per integrare lo screening dei ligandi covalenti e assistere nella scoperta dei ligandi, nella profilazione della selettività e nell'identificazione dei bersagli. Questa revisione illustra le tappe fondamentali della scoperta di farmaci covalenti, ponendo l'accento sulle lezioni apprese da questi programmi e su come un insieme di strumenti in evoluzione di tecniche di scoperta di farmaci covalenti faciliti il ​​successo in questo campo.

I farmaci covalenti incorporano un gruppo funzionale leggermente reattivo che forma un legame covalente con i bersagli proteici per conferire ulteriore affinità oltre le interazioni non covalenti coinvolte nel legame del farmaco1. Storicamente, le preoccupazioni circa l'interferenza di queste molecole reattive con i test biologici e la potenziale mancanza di selettività spesso scoraggiavano ulteriori indagini2,3. Molti dei primi farmaci covalenti sono stati scoperti fortuitamente e si legano a siti attivi per inibire l'attività enzimatica4. Questi farmaci spesso imitano uno stato di transizione del substrato per consentire la modifica covalente di un residuo amminoacidico catalitico. Negli ultimi 30 anni, la progettazione razionale dei farmaci covalenti ha suscitato un crescente interesse e il targeting covalente degli amminoacidi non conservati per aumentare la selettività è diventato un luogo comune2,5. L'impegno prolungato nel bersaglio dei farmaci covalenti può fornire profili farmacodinamici distinti e una potenza eccezionale6.

I potenziali benefici della covalenza hanno ispirato i chimici medicinali a esplorare lo spazio dei farmaci covalenti nonostante le preoccupazioni sulla reattività. In molti casi, i compromessi tra reattività, selettività e potenza hanno prodotto farmaci sicuri ed efficaci. Esempi chiave di cui discutiamo qui (Fig. 1 e Tabella 1) includono ibrutinib (AbbVie), inibitore della tirosin chinasi di Bruton (BTK), e osimertinib (AstraZeneca), inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), con vendite pari a 8,43 miliardi di dollari e 4,33 dollari. miliardi nel 2020, rispettivamente7,8. Inoltre, una potente inibizione attraverso la modifica covalente ha consentito di prendere di mira proteine ​​tradizionalmente "non resistenti", esemplificato dall'approvazione di sotorasib (Amgen), che è un inibitore del mutante KRAS (G12C), una GTPasi che ha resistito a decenni di sforzi di scoperta di farmaci9,10 ( Fig. 1). Allo stesso tempo, il targeting covalente più tradizionale dei siti attivi della proteasi ha continuato a produrre farmaci preziosi, come il nirmatrelvir (Pfizer), che inibisce la principale proteasi (Mpro) della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)11 ( Fig. 1).

Ogni farmaco covalente è classificato in base al tipo di farmaco o al tipo di malattia che tratta. Salvo diversa indicazione, la data si riferisce alla prima approvazione da parte della Food and Drug Administration statunitense. FANS, farmaco antinfiammatorio non steroideo.

Gli inibitori covalenti mirati vengono spesso scoperti attraverso una progettazione guidata dalla struttura incorporando un elettrofilo in un ligando che altrimenti legherebbe in modo reversibile la proteina bersaglio. L'elettrofilo incorporato si lega in modo irreversibile ad un amminoacido della proteina bersaglio, introducendo un'interazione covalente oltre alle interazioni reversibili già in gioco.