La road map informata per la prevenzione della malattia di Alzheimer: una chiamata alle armi

Neurodegenerazione molecolare volume 16, numero articolo: 49 (2021) Citare questo articolo

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Gli studi sulla prevenzione della malattia di Alzheimer (AD) promettono di ritardare o prevenire il declino cognitivo e l'insorgenza della demenza intervenendo prima che si verifichi un danno neuronale significativo. Negli ultimi anni sono stati avviati i primi studi di prevenzione dell’AD che stanno producendo importanti risultati sulla biologia del targeting della patologia asintomatica dell’AD. Tuttavia, ci sono limitazioni che influiscono sulla progettazione di questi studi di prevenzione, inclusa la traduzione di modelli animali che ricapitolano le fasi chiave e i molteplici aspetti patologici della malattia umana, la mancata validazione del target nella malattia asintomatica, la causalità incerta dell’associazione dei cambiamenti fisiopatologici con i processi cognitivi. e sintomi clinici e validazione limitata di biomarcatori per nuovi bersagli. Il campo sta accelerando i progressi in aree chiave, tra cui lo sviluppo di misure di biomarcatori altamente specifici e quantitativi per la patologia di AD, aumentando la nostra comprensione del decorso e della relazione della patologia amiloide e tau negli stadi asintomatici e sintomatici e lo sviluppo di potenti interventi che possono rallentare o invertire la patologia amiloide dell'AD. Esaminiamo lo stato attuale degli studi di prevenzione e proponiamo aree chiave di ricerca necessarie come appello agli scienziati di base e traslazionali per accelerare la prevenzione dell'AD. Nello specifico, esaminiamo (1) studi di prevenzione primaria e secondaria sporadica e con ereditarietà dominante dell'AD, (2) bersagli, meccanismi e farmaci proposti, inclusi l'amiloide, la tau, le vie infiammatorie e i trattamenti combinati, (3) la necessità di una prevenzione più appropriata modelli ed esperimenti animali e (4) biomarcatori e misure di esito necessari per progettare studi di prevenzione asintomatica sull'uomo. Concludiamo con le azioni necessarie per portare avanti in modo efficace gli obiettivi di prevenzione e le sperimentazioni.

In assenza di trattamenti altamente efficaci in grado di modificare la malattia e in un contesto di invecchiamento della popolazione, si prevede che il numero di adulti affetti da demenza in tutto il mondo sarà più che triplicato entro il 2050 [1,2,3]. Un trattamento di prevenzione che ritardasse l’insorgenza della demenza di Alzheimer (AD) di cinque anni comporterebbe una prevalenza inferiore del 41% e una riduzione dei costi personali e sociali di circa il 40% [4, 5].

Ad oggi, gli studi condotti su persone con AD sintomatico (un termine che comprende lieve deterioramento cognitivo dovuto ad AD e demenza da AD) [6] hanno in gran parte preso di mira l'amiloide-beta (Aβ), il primo contributore alla fisiopatologia dell'AD [7,8,9] . Molti di questi studi presentavano importanti limitazioni, tra cui uno scarso impatto sulla biologia (troppo poco) o il trattamento dell'AD sintomatico dopo che la neurodegenerazione e la patologia tau erano in fase avanzata (troppo tardi). Alcune classi, come gli inibitori dell’enzima di taglio della proteina precursore dell’amiloide del sito β (BACE) e gli anticorpi Aβ, hanno sostanzialmente coinvolto i loro bersagli, ma non sono riusciti a dimostrare un chiaro beneficio clinico negli studi di fase 3 sull’AD sintomatico [10,11,12,13, 14,15,16].

Identificare e dimostrare chiari trattamenti modificanti la malattia per l’AD ha continuato a essere sfuggente. Fino a quando le classi di farmaci non dimostreranno un cambiamento sostanziale e consistente nel decorso clinico della malattia, i potenziali bersagli sono numerosi e incerti e includono Aβ (placche, protofibrille/oligomeri circostanti, monomeri e modificazioni Aβ come piroglutammato, troncamenti e sostituzioni di aminoacidi), tau (grovigli, oligomeri, semina, aggregazione, fosforilazione, acetilazione), infiammazione (microglia, astrociti attivati, complemento), neurodegenerazione (omeostasi proteica, meccanismi di trasporto vascolare, citochine), apolipoproteina E (che influisce su Aβ, tau, infiammazione e neurodegenerazione) e l'unità neurovascolare (capillari/neuroni/astrociti/periciti). Le sperimentazioni in corso sull'AD cercano di colpire questa miriade di bersagli, ma sono limitate in numero, velocità e portata, con il risultato che i tiri in porta sono troppo pochi. Molti farmaci di nuova concezione non vengono sottoposti a studi clinici a causa dell’incertezza del successo combinata con i costi, la durata e le dimensioni insostenibili degli studi, che sequestrano le risorse farmaceutiche [17].