Inibizione del checkpoint immunitario mediata dalla nanomedicina liposomiale per la terapia del cancro

Volume 10 della ricerca medica militare, numero articolo: 20 (2023) Citare questo articolo

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La terapia con blocco dei checkpoint immunitari (ICB) per il cancro ha ottenuto un grande successo sia nei risultati clinici che sul mercato. Allo stesso tempo, il successo attira maggiore attenzione da parte degli scienziati per migliorarlo. Tuttavia, solo una piccola parte dei pazienti risponde a questa terapia e presenta uno spettro unico di effetti collaterali definiti eventi avversi immuno-correlati (irAE). L'uso della nanotecnologia potrebbe migliorare il rilascio degli ICB nel tumore, aiutarli a penetrare più in profondità nei tessuti tumorali e alleviare i loro irAE. La nanomedicina liposomiale è stata studiata e utilizzata per decenni ed è riconosciuta come il sistema di somministrazione di nanofarmaci di maggior successo. La riuscita combinazione dell’ICB con la nanomedicina liposomiale potrebbe contribuire a migliorare l’efficacia della terapia con ICB. In questa recensione, abbiamo evidenziato studi recenti che utilizzano la nanomedicina liposomiale (compresi i nuovi esosomi emergenti e le loro nano-vescicole ispirate) nell'associare la terapia ICB.

Il cancro è stato una delle principali cause di morte per decenni e, sebbene la lotta contro il cancro non si sia mai fermata, nel 2020 si sono verificati circa 10 milioni di decessi per cancro [1]. Molti blocchi dei checkpoint immunitari (ICB), come ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizuma, durvalumab e avelumab, sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del cancro [2]. Ad esempio, pembrolizumab (Keytruda), il primo agente anti-proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1) approvato dalla FDA, può legarsi al PD-1 sulle cellule T per bloccare la sua interazione con il ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1) ). Poiché PD-L1 è sovraregolato in alcuni tipi di tumore e, quando si lega a PD-1, come punto di controllo immunitario, inibisce la risposta immunitaria delle cellule T citotossiche. Pertanto, il blocco della via PD-1/PD-L1 potrebbe ripristinare la risposta immunitaria [3,4,5]. Tuttavia, gli ICB tradizionali sono solitamente anticorpi monoclonali (mAb), che presentano alcuni inconvenienti come insufficiente penetrazione nel tumore, inattivazione, eliminazione dovuta alla scissione da parte della proteasi in vivo [6,7,8,9,10] ed eventi avversi immuno-correlati (irAE) [2, 11]. Deveve et al. [12] hanno studiato la scissione dei mAb terapeutici basati sulla struttura dell'immunoglobulina umana G (IgG)1 (trastuzumab, rituximab, cetuximab, infliximab e ipilimumab), IgG2 (panitumumab) e IgG4 (nivolumab e pembrolizumab) in presenza di metalloproteinasi della matrice ( MMP)-12 ed enzima di degradazione delle immunoglobuline da Streptococcus pyogenes. I loro risultati hanno mostrato che i formati IgG1 e IgG4 sono sensibili alla MMP-12 e all'enzima di degradazione delle immunoglobuline dello Streptococcus pyogenes. Gli eventi avversi più comuni includono colite, diarrea, dermatite, ipofisite, tiroidite ed epatite [13,14,15,16,17]. Circa il 12% dei pazienti trattati con nivolumab in monoterapia e il 43% dei pazienti trattati con ipilimumab più nivolumab hanno dovuto interrompere il trattamento a causa di effetti avversi [15]. Questi eventi avversi possono anche essere pericolosi per la vita. In un rapporto, 613 dei 19.217 pazienti registrati sono morti in seguito al trattamento con inibitori del checkpoint immunitario. I tassi di mortalità correlati alla tossicità sono stati dello 0,36% per l'anti-PD-1, dello 0,38% per l'anti-PD-L1, dell'1,08% per l'antigene 4 anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA-4) e dell'1,23% per PD-1 /PD-L1 più CTLA-4 [17]. Inoltre, la resistenza al trattamento è una grande sfida. Fino al 50% dei pazienti positivi a PD-L1 mostra resistenza o recidiva dopo il trattamento con ICB [18,19,20]. I sistemi di somministrazione di farmaci liposomiali hanno avuto successo nel migliorare l’efficacia terapeutica nel trattamento del cancro [21,22,23]. La combinazione dell’ICB e dei vantaggi dei sistemi di somministrazione dei farmaci liposomiali ne migliorerebbe potenzialmente l’efficacia terapeutica. In questa recensione, ci concentriamo sugli studi in cui gli ICB sono incapsulati/rivestiti in un sistema di rilascio liposomiale, che mostrerà i suoi vantaggi direttamente rispetto agli ICB liberi negli ultimi 5 anni. Inoltre, sono stati esaminati anche gli esosomi e le nanovescicole ispirate agli esosomi, nuovi sistemi emergenti di somministrazione di farmaci, composti da lipidi, se combinati con terapie che bloccano i checkpoint immunitari.