Sclerosi laterale amiotrofica: una malattia neurodegenerativa pronta per una traduzione terapeutica di successo

Nature Reviews Drug Discovery volume 22, pagine 185–212 (2023)Citare questo articolo

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La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia devastante causata dalla degenerazione dei motoneuroni. Come per tutte le principali malattie neurodegenerative, lo sviluppo di terapie modificanti la malattia si è rivelato impegnativo per molteplici ragioni. Tuttavia, la SLA è una delle poche malattie neurodegenerative per le quali sono approvate terapie modificanti la malattia. Negli ultimi 10-15 anni sono stati fatti scoperte e progressi significativi nei modelli preclinici della SLA, nella genetica, nella patologia, nei biomarcatori, nell’imaging e nelle letture cliniche. Allo stesso tempo, nuovi paradigmi terapeutici vengono applicati in aree con elevati bisogni medici insoddisfatti, compresi i disturbi neurodegenerativi. Questi sviluppi hanno evoluto la nostra base di conoscenze, consentendo l’identificazione di terapie candidate mirate per la SLA con diversi meccanismi d’azione. In questa recensione, discutiamo di come queste conoscenze avanzate, allineate con nuovi approcci, possano consentire un’efficace traduzione degli agenti terapeutici dagli studi preclinici fino al beneficio clinico per i pazienti affetti da SLA. Prevediamo che questo approccio alla SLA avrà un impatto positivo anche sul campo della scoperta di farmaci per i disturbi neurodegenerativi in ​​modo più ampio.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), con un rischio nel corso della vita di circa 1/350, rappresenta un'area di enormi bisogni insoddisfatti ed è un utile modello di neurodegenerazione, con cambiamenti misurabili nella funzione motoria in un arco di tempo relativamente breve.

Il campo della SLA ha fatto notevoli progressi negli ultimi dieci anni, con rapidi progressi nella comprensione dell’architettura genetica e dei meccanismi fisiopatologici della malattia, e nello sviluppo di sistemi modello preclinici robusti e sfruttabili.

Sono ora emersi potenziali biomarcatori di conversione fenotipica, coinvolgimento del target ed efficacia terapeutica. I livelli di proteine ​​dei neurofilamenti nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF) sembrano particolarmente promettenti e potrebbero migliorare l’efficienza dei futuri studi clinici e consentire l’identificazione di sottogruppi di pazienti rispondenti.

L'identificazione di diversi percorsi biologici con il potenziale di essere affrontati a livello terapeutico ha generato una promettente pipeline di approcci preclinici e sperimentazioni cliniche.

Gli studi sulla terapia genetica sono ora pronti per essere tradotti con successo. Inoltre, sono attualmente in fase di valutazione terapie combinate o terapie con il potenziale di migliorare diversi meccanismi fisiopatologici che contribuiscono al danno dei motoneuroni.

Le recenti innovazioni nella progettazione degli studi sono destinate a migliorare le misure dei risultati, la selezione e la randomizzazione dei pazienti, riducendo al minimo l’impatto dell’eterogeneità della malattia e aumentando la potenza statistica.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia dei motoneuroni, è una malattia neurodegenerativa devastante in cui la degenerazione dei motoneuroni superiori nella corteccia motoria e dei motoneuroni inferiori nel tronco cerebrale e nel midollo spinale causa la progressiva denervazione dei muscoli volontari. La SLA si manifesta a livello globale, con un'incidenza di circa 2 ogni 100.000 persone-anno, una prevalenza di 6-9 ogni 100.000 persone (rif. 1,2) e un rischio nel corso della vita di circa 1 su 350 (rif. 3). Esistono prove che l'incidenza della condizione è in aumento1,4. Ciò può essere parzialmente spiegato dal cambiamento demografico della popolazione e dal miglioramento dei servizi clinici a supporto di diagnosi accurate. Una storia familiare di SLA è presente nel 5-10% dei soggetti affetti, solitamente con una modalità di trasmissione autosomica dominante. Tuttavia, test genetici sistematici hanno rivelato la presenza di una causa genetica identificabile in una percentuale maggiore di pazienti affetti da SLA (vedi sotto). Il progressivo cedimento del sistema neuromuscolare provoca una progressiva debolezza dei muscoli degli arti superiori e inferiori, nonché dei muscoli bulbari e respiratori. Il tasso di progressione della malattia è variabile, ma la maggior parte dei pazienti muore per insufficienza respiratoria neuromuscolare entro 2-3 anni dall’esordio dei sintomi5. Esiste una sovrapposizione tra SLA e demenza frontotemporale (FTD): circa il 5% dei pazienti con SLA sviluppa caratteristiche evidenti di FTD, ma una valutazione neuropsicologica dettagliata rivela disturbi più sottili della funzione del lobo frontale e temporale fino al 50% dei pazienti6,7.